Nedávná studie publikovaná v časopise Computers in Biology and Medicine prokázala, že fytochemický kurkumin (curcumin) představuje silnou terapeutickou vyhlídku proti variantě omikron těžkého akutního respiračního syndromu SARS-CoV-2.
Pokračující pandemie covid-19 způsobila dosud celosvětově více než 508 milionů případů SARS-CoV-2 a 6 milionů úmrtí. V současnosti je celosvětově dominantním kmenem varianta omikron (B.1.1.529). Omikron byl označen jako varianta vzbuzující obavy (VOC), protože se může vyhnout imunitě vyvolané vakcínou a prostřednictvím infekce v důsledku několika mutací ve svém spike proteinu (S), včetně 15 substitucí aminokyselin v doméně vázající receptor (RBD). Nedávné studie naznačují, že mnohé z nejpoužívanějších vakcín proti covid-19 nabízí malou nebo žádnou imunitu proti infekci omikronem. Dosud nebyl doporučen žádný specifický terapeutický režim pro tuto VOC. V důsledku toho může omikron ohrozit celosvětové pokusy o potlačení pandemie covid-19 tím, že představuje riziko pro veřejné zdraví.
Cílem práce bylo profilovat 7 fytochemikálií (kapsaicin, gingerol, allicin, kurkumin, piperin, zingeberen a cinnamaldehyd) a objevit jejich možné terapeutické možnosti proti variantě omikron. Výzkumníci vytvořili trojrozměrné rozložení omikronu S RBD integrací 15 aminokyselinových změn do nativní struktury S. Tým porovnal strukturální změny omikronu S s nativním S. Autoři spojili 7 fytochemikálií s komplexem omikron S-lidský angiotensin-konvertující enzym 2 (hACE2) a proteinem S omikron. Kromě toho byla provedena molekulárně dynamická (MD) simulace mezi kurkuminem a proteinem S omikron, aby se vyhodnotila strukturální stabilita komplexu ve fyziologickém prostředí. Dále tým porovnal výsledky s kontrolním lékem chlorochinem a GR 127935 hydrochloridem. Hlavní sekvence nativního proteinu S (počáteční pozice 333) byla získána z globální iniciativy pro sdílení dat o chřipce (GISAID). Celkem 15 mutací bylo zavedeno do nativního proteinu S pomocí softwaru PyMol 2.5, což vedlo k omikronu S. Ke zkoumání a vizualizaci dopadu mutací na protein S omikronu byl použit software UCSF Chimera. Vazba proteinů hACE2 a S omikronu byla provedena pomocí dokovacího webového serveru protein-protein ClusPro. Celkem 7 fytochemikálií s komplexem S omikron a S-hACE2 omikron bylo dokováno pomocí dokovacího serveru Dockthor. Volné energie komplexů kurkumin-S omikron a chlorochin-S omikron byly vypočteny pomocí přístupu molekulární mechaniky (Poisson-Boltzmannova rozpouštědla) přístupného povrchu (MM-PBSA). Nakonec byl software PyMol 2.5 použit k posouzení dopadu interakce kurkuminu s cílovým proteinem S omikron.
Výsledky studie ukázaly, že substituce aminokyselin ve variantě omikron SARS-CoV-2 by mohly podpořit zlepšenou vazebnou kapacitu k hACE2, což by potenciálně mělo za následek zvýšenou přenosnost viru SARS-CoV-2. Hodnocení Prodigy ukázalo, že vazebná energie mezi proteinem S omikron a hACE2 byla -13,7 kcal mol na -1. Zatímco vazebné energie projektovaných proteinů S a S omikron byly srovnatelné, nativní S proteiny měl mírný vazebný potenciál s hACE2. Ve srovnání s odpovídajícími kontrolními léky se kurkumin výrazně vázal jak na komplex omikron S/hACE2, tak na S omikron. Výzkumníci zjistili, že kurkumin byl navázán na četné mutované aminokyselinové zbytky (ARG161 [493], SER114 [446], HIS173 [505 ] a SER164 [496]) proteinu S omikron a dalších zbytků. Naopak kontrolní léčivo chlorochin vykazovalo vazbu pouze s mutovanou aminokyselinou ARG161. Toto pozorování naznačilo, že kurkumin má – oproti chlorochinu – vysokou afinitu k S omikronu. Nicméně kurkumin a chlorochin vykazovaly sdílenou oblast S omikron zahrnující běžné aminokyseliny ARG161 [493], SER162 [494] a TYR117 [449]. Kromě toho tým objevil četná interakční místa kurkumin-hACE2 v komplexu S omikronu. Tyto zbytky byly významné aminokyseliny zapojující hACE2-S omikron. Kurkumin vytvořil pí-vazbu s mutantním S zbytkem HIS173 [505], což ukazuje, že má větší afinitu k mutovanému proteinu v komplexu než k ACE kontrolnímu GR 127935 hydrochloridu. MD simulace ukázala, že kurkumin může vytvořit stabilní strukturu s proteinem S omikron ve fyziologickém prostředí a vyšší interakci než kontrolní lék chlorochin. Studie volné energie odhalily, že kurkumin měl větší afinitu k S omikronu než kontrolní lék chlorochin. Aminokyselinové vzdálenosti komplexu kurkumin-S omikron mohou být kratší než vzdálenosti S omikron bez kurkuminu.
Výsledky studie ukázaly, že kurkumin má ze 7 testovaných fytochemikálií nejvýznamnější inhibiční schopnost s proteinem S omikron. Autoři také zjistili, že kurkumin by mohl narušit agregát omikron S-hACE2. Dále MD simulace ukázala, že kurkumin by mohl vytvořit stabilní komplex se S omikron ve fyziologickém prostředí. Abychom to shrnuli, současná data ukazují, že kurkumin má potenciál použití jako léčivo proti vysoce infekční variantě omikron SARS-CoV-2.